PHARMACIE JACOB à SARRE-UNION | home
La Thése de Julia Jacob JACOB
Université Louis Pasteur de Strasbourg
U.F.R. DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES
N° d'ordre :
MEMOIRE DE DIPOME D'ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE
EVALUATION DE LA FONCTION MUSCULAIRE :
LES OUTILS DISPONIBLES
Cas particulier de la sclérose latérale amyotrophique et intérêts d'une nouvelle technique d'évaluation de force musculaire: le QMA.
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Présenté
par
Julia JACOB
le Jury
Président : Pr POINDRON
Membres : Pr JM WARTER (Faculté de Médecine)
et Mme Fanny PERNOT ,Maitre de Conference
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EVALUATION DE LA FORCE MUSCULAIRE:
LES OUTILS DISPONIBLES
Cas particulier de la sclérose latérale amyotrophique et intérêts d’une nouvelle méthode d’évaluation de force musculaire:
le QMA
Résumé :
La fonction musculaire est vitale à la survie de l'homme, pourtant les pathologies affectant cette fonction sont nombreuses et variées. Parmi elles, les pathologies neuromusculaires qui se caractérisent par des atteintes nerveuses et neuronales, ont des répercussion sur le muscle et son fonctionnement. L'une de ces pathologies neurodégénératives, la sclérose latérale amyotrophique est particulièrement redoutable car elle mène lentement à la perte des fonctions motrices, à la paralysie et à la mort.
Pour mieux évaluer, suivre et comprendre l'évolution de cette maladie de nombreux systèmes de mesure de la force musculaire ont été imaginés. Parmi eux on retrouve le QMA -quantitative muscle assessment- qui vise à mesurer de façon quantitative la force isométrique volontaire maximale d'un sujet.
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Ce travail vise à présenter ce nouvel appareillage, d'en décrire les avantages, les inconvénients et de le positionner par rapport aux autres méthodes
existantes.
TABLE DES MATIERES
Pages
INTRODUCTION 1
CHAPITRE I : LE MUSCLE
1.Les types de tissu musculaire 2
2. Anatomie du muscle strié 2
2.1. Anatomie microscopique du muscle : les myofibrilles 2
2 .2.Classification des fibres motrices 6
2.2.1.Les fibres lentes (type I) 6
2.2.2.Les fibres rapides (type IIa) 6
2.2.3.Les fibres rapides (type IIb) 6
2.3. Le motoneurone 6
2.4. La jonction neuromusculaire ou « plaqu 7
2.5. L'unité motrice 7
3. Contraction musculaire : description macroscopique du phénomène 9
3.1. Secousse musculaire 9
3.2. Sommation temporelle et tétanos 9
3.3. Sommation spatiale 10
3.4. Relation tension-longueur 10
3.5. Force et vitesse maximales 10
3.6. Graduation de la force 10
1. Généralités 11
1.1. Données anatomopathologiques 11
1.2. Données épidémiologiques, cliniques et diagnostiques 11
2. Etiologies de la sclérose latérale amyotrophique 12
2.1. La superoxyde dismutase (SOD) 12
2.2. Le glutamate et l'excitotoxicité 13
3. Approches thérapeutiques 17
3.1. Les antiglutamates : exemple du riluzole 17
3.2. les facteurs trophiques 17
3.3. La thérapie génique 17
1. L'évaluation clinique 20
1.1. La mesure périmétrique 20
1.2. L'évaluation musculaire manuelle analytique ou « testing musculaire » 21 1.2.1. Historique 21
1.2.2. Protocole 21
2. Mesure de la force musculaire 24
2.1. Mesures concernant la force isométrique 24
2.1.1. Le bilan musculaire par sphygmomanomètre modifié 25
2.1.2. Le dynamomètre portatif ou « Hand held dynamometer » 27
2.1.3. Le bilan musculaire manuel dynamométrique (BMMD) 29
2.1.4. La mesure de la force isométrique par jauge de contrainte 31
2.2. Mesure de la force isotonique 33
2.3. Mesure de la force isocinétique 35
2.3.1. Définition 35
2.3.2. Principe 35
2.3.3. Appareillage 36
3. Comparaison de différentes méthodes 38
3.1. Comparaison du bilan musculaire manuel aux mesure isométriques par dynamométrie 39
3.2. Comparaison de trois méthodes d'évaluation de la force musculaire : le bilan musculaire manuel, l'évaluation isométrique par dynamométrie et l'évaluation isocinétique par dynamométrie (appareil de type Cybex) 39
4. Les échelles d'évaluation globales 42
4.1. Tufts Quantitative Neuromuscular Exam (TQNE) 42
4.2. The ALS Severity Scale (ALSSS) 42
4.3. L'échelle de Norris 43
4.4. L'échelle de mesure de la fonction motrice du service hospitalier l'escale » 43
CHAPITRE IV : LE PROJET QMA
Introduction 45
1. Objectif de la phase d'étalonnage 46
3. Déroulement du test 48
3.1. Sélection des volontaires sains 48
3.2. En pratique 48
3.2.1. Inclusion des volontaires à l'étude 49
3.2.2. Consigne données au sujet 49
3.2.3. Positionnement du volontaire 49
3.2.4. Données : acquisition, devenir 50
3.3. Remarques concernant la réalisation pratique du projet 51
3.3.1. Les solutions générales que nous avons tentées d'amener 52
3.3.2. Les solutions spécifique proposées en fonction des positions 53
3.3.2.1. Abduction latérale de l'épaule 53
3.3.2.2. Extension du coude 53
3.3.2.3. Flexion du coude 54
3.3.2.4. Rotations interne et externe d'épaule 54
3.3.2.5. Flexion d'épaule 54
3.3.2.6. Dorsiflexion de cheville 55
3.3.2.7. Flexion du cou 55
3.3.2.8. Flexion du genou 56
3.3.2.9. Extension du genou 56
3.3.2.10. Extension de hanche 57
3.3.2.11. Flexion de hanche 57
3.3.2.12. Hand Grip 58
3.3.3. Les solutions théoriques que nous proposons 58
4. Les résultats 60
4.1. Variations des résultats en fonction du sexe 61
4.2. Variations des résultats en fonction de l'âge 61
4.3. Variations en fonction de l'indice de masse corporelle (IMC) 61
4.4. Variations en fonction des individus 62
4.5. Résultats : conclusion 62
CONCLUSION 64
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INTRODUCTION
La fonction musculaire, qu'elle concerne les muscles squelettiques, acteurs du mouvement, les muscles lisses, acteurs des fonctions végétatives ou le muscle cardiaque, est vitale à la survie de l'homme.
Or les pathologies affectant cette fonction sont nombreuses et très variées. Parmi elles les pathologies neuromusculaires qui se caractérisent par des atteintes nerveuses et neuronales, ont des répercussions sur le muscle et son fonctionnement.
L'une de ces pathologies neuromusculaires, la sclérose latérale amyotrophique (SLA), est particulièrement redoutable. La SLA est une affection du motoneurone qui mène lentement à la perte des fonctions motrices, à la paralysie et à la mort, tandis que les fonctions cognitives restent parfaitement conservées.
C'est pour mieux évaluer, suivre et comprendre l'évolution de cette maladie que de nombreux systèmes de mesure de la force musculaire ont été imaginés. Tous ont tenté de mesurer les forces au plus juste, de la façon la plus reproductible et la plus objective qui soit, de sorte que chaque variation, chaque changement aussi infime soit-il puisse être dûment quantifié, analysé et répertorié.
C'est ce même objectif que poursuit le projet QMA -Quantitative Muscle Assessment, littéralement évaluation quantitative de la force musculaire, qui vise à mesurer la force isométrique volontaire maximale d'un sujet.
Afin que ces mesures soient exploitables, qu'elles aient une réelle signification, la première phase du projet fut de créer, grâce à la collaboration de sujets sains, une base de données de références, première étape indispensable avant l'utilisation du système auprès des malades.
Tout l'objet de ce travail est de situer le QMA par rapport aux autres systèmes de mesure existants. Pour se faire, en montrer les avantages sans en occulter les inconvénients et surtout de développer l'intérêt de ce type d'appareillage dans le diagnostic, le suivi de la maladie, et plus encore dans l'évaluation de nouvelles thérapeutiques qui aujourd'hui font encore cruellement défaut dans cette pathologie.
CHAPITRE I : Le muscle
Qu'est-ce qu'un muscle ?
Structure contractile constituée de cellules extensibles, le muscle constitue l'élément moteur du mouvement. Tous les muscles ont la propriété d'être excitables et contractiles. En effet, un muscle est un tissu capable de répondre à une excitation de façon spécifique en générant une force et en la transmettant. Pour cela le muscle dispose d'un système enzymatique capable d'utiliser l'énergie chimique disponible dans la cellule et de la convertir en énergie mécanique.
Chez l'humain, 40 à 60% de la masse totale du corps est constituée de muscles (fibres striées et fibres lisses).
1. Les types de tissu musculaire
Classiquement, on distingue 3 types de tissus musculaires : les muscles squelettiques, le muscle cardiaque, et les muscles lisses. Ils peuvent être classés de diverses manières.
La classification anatomique, regroupe muscles squelettiques et muscle cardiaque.
La classification fonctionnelle quant à elle, regroupe les muscles lisses et le muscle cardiaque. Tous deux sont présents dans la paroi d'organes creux et sont contrôlés par le système nerveux autonome. Les muscles striés du système squelettique peuvent eux se contracter sous l'influence de la volonté.
2. Anatomie du muscle strié
2.1. Anatomie microscopique du muscle : Les myofibrilles
Communément on assimile le muscle à un câble formé d'un grand nombre de fibres (1) musculaires. Chaque fibre musculaire est une énorme cellule plurinuclée. Les nombreux noyaux sont situés à la périphérie du cytoplasme (sarcoplasme), juste sous la membrane cellulaire (sarcolemme). Mais le plus gros du cytoplasme est constitué par les myofibrilles, éléments cylindrique de 1à 2 µm de diamètre, qui sont aussi longs que la cellule musculaire elle-même.
(1) L'usage du terme fibre musculaire, quoique fautif, a tendance à prévaloir aujourd'hui dans la langue française. Nous l'utiliserons donc en rappelant néanmoins qu'il s'agit bien d'une cellule musculaire.
Plusieurs myofibrilles constituent une fibre musculaire, qui est séparée de ses congénères par un tissu conjonctif, délicat et vascularisé, l'endomysium. Les fibres musculaires sont regroupées ensuite en faisceaux entourés par une lame conjonctive, le périmysium. Enfin le muscle complet est revêtu de l'épimysium. Toutes ces enveloppes aponévrotiques se rejoignent pour entrer dans la constitution du tendon.
Anatomie du muscle squelettique 
Ces myofibrilles sont composées de protéines contractiles (actine et myosine) ainsi que de protéines régulant la contraction musculaire (tropomyosine, troponine). Ces protéines s'organisent en unités régulièrement répétées que l'on nomme sarcomères. Chaque sarcomère comprend un assemblage de filaments parallèles organisés de façon précise, avec d'une part les filaments fins et de l'autre les filaments épais.
Les filaments fins composés :
de monomères d'actine organisée en filaments à 2 brins,
de tropomyosine, associée au filament d'actine
de nébuline, protéine du cytosquelette.
Les filaments épais : composés de plusieurs molécules de myosine. Chaque molécule de myosine étant constituée de 6 polypeptides, 2 chaînes lourdes et 4 chaînes légères. Les chaînes légères étant responsables de l'activité ATPasique .
Les filaments minces sont attachés aux disques Z de part et d'autre du sarcomère, ils s'étendent vers l'intérieur de celui-ci et chevauchent les filaments épais au milieu du sarcomère.
La contraction musculaire n'est autre que le résultat du glissement des filaments de myosine devant les filaments d'actine.
Rappels sur le mécanisme cellulaire de la contraction musculaire :
Le raccourcissement d'une fibre musculaire est le résultat du raccourcissement de chacun des sarcomères qui la composent. Celui-ci résulte du glissement des filaments fins d'actine le long des filaments épais de myosine. Il en résulte la formation de ponts de liaison entre les sites actifs de ces deux molécules. La formation de ces ponts de liaison nécessite également l'hydrolyse de molécules d'ATP. Cette hydrolyse se produit lorsque le réticulum sarcoplasmique libère du Ca2+ dans le sarcoplasme, sous l'influence d'une stimulation nerveuse.
Anatomie microscopique du muscle
Figure 1.2. Anatomie microscopique d'une fibre musculaire squelettique (1).
(a) Photomicrographie de deux portions de fibres musculaires isolées (X 250).
(b) Diagramme d'une partie de fibre musculaire montrant les myofibrilles.
(c ) Agrandissement d'une myofibrille montrant les myofilaments qui forment des stries.
(d) Agrandissement d'un sarcomère en coupe longitudinale.
2.2. Classification des fibres motrices
Les fibres motrices sont formées d'axones, qui sont de longs prolongements de la cellule nerveuse. Les fibres motrices ont pour fonction de conduire l'influx nerveux sur de grandes distances de façon à transmettre l'information depuis le système nerveux central jusqu'aux organes effecteurs, les muscles.
Les fibres motrices sont classées en trois types, selon leur métabolisme :
-Les fibres lentes
-Les fibres intermédiaires
-Les fibres rapides
2.2.1. Les fibres lentes (type I)
Ces fibres sont très résistantes à la fatigue. Leur métabolisme est de type aérobie oxydatif, grâce à la présence de nombreuses mitochondries. Elles sont entourées d'un réseau capillaire dense pouvant atteindre 200 Km pour 100 g de muscle, chaque fibre étant en contact avec 6 à 8 capillaires.
2.2.2. Les fibres intermédiaires (type IIa)
Elles sont ainsi nommées car elles présentent une bonne activité aérobie et anaérobie. Elles sont de contraction rapide mais de résistance intermédiaire.
2.2.3. Les fibres rapides (type IIb)
Pauvres en mitochondries elles présentent un métabolisme anaérobie. Elles peuvent développer une grande puissance mais de courte durée uniquement.
Rq : L'entraînement permet aux fibres rapides d'améliorer leur potentiel aérobie.
Chez l'homme les muscles sont constitués d'un mélange d'unités motrices à fibres lentes et à fibres rapides. La proportion de chaque type de fibre est variable selon le muscle et selon les individus.
2.3. Le motoneurone
Les motoneurones sont des cellules nerveuses multipolaires de grande taille (60 à 80µm de diamètre). Ce sont les motoneurones qui transmettent l'influx nerveux hors du système nerveux central (SNC) et ce jusqu'aux organes effecteurs : les muscles squelettiques.
Les motoneurones alpha sont localisés dans la corne antérieure de la moelle épinière et chaque motoneurone envoie des axones de gros diamètre, qui se ramifiant en plusieurs terminaisons axonales, vont directement au contact des fibres musculaires squelettiques.
La décharge du motoneurone entraîne la contraction des fibres musculaires qu'il innerve.
2.4. La jonction neuromusculaire ou « plaque motrice »
D'un point de vue fonctionnel, la jonction neuromusculaire est l'élément qui permet la transmission de l'influx nerveux à la cellule du muscle strié squelettique. Cette transmission étant possible grâce à la présence de trois éléments :
la terminaison axonique, ultime ramification de fibre nerveuse de gros calibre issus des motoneurones alpha
une fraction de fibre musculaire
la fente synaptique située entre les deux (20 à 30 nm) .
Chaque fibre musculaire ne reçoit en théorie qu'une seule terminaison nerveuse.
2.5. L'unité motrice
Elle est définie comme étant l'ensemble du motoneurone alpha, de son axone et des fibres musculaires qu'il innerve. L'unité motrice est le plus petit élément contractile que le système nerveux peut mettre en jeu. Une fois stimulées par un potentiel d'action, les cellules musculaires de l'unité motrice répondent toutes de la même façon, elles se contractent au maximum de leur capacité. C'est la loi du tout ou rien.
Toutes les fibres musculaires appartenant à une même unité motrice sont dispersées dans le muscle. Cette disposition au sein du muscle a une grande importance fonctionnelle. En effet la contraction musculaire tire son énergie de l'ATP et donc de la combustion du glucose en présence d'oxygène. Or cet oxygène est amené par les capillaires qui s'immiscent entre les fibres musculaires. Donc si toutes les fibres musculaires d'une même unité motrice étaient regroupées au même endroit, les capillaires seraient comprimés. Cela entraînerait une diminution de l'apport en oxygène ainsi que des réserves énergétiques et donc une diminution rapide de la résistance à la fatigue de l'unité motrice. Mais cette organisation implique que la stimulation d'une seule unité motrice ne provoque qu'une faible contraction de tout le muscle.
La grandeur d'une unité motrice est variable, elle est fonction de la qualité du mouvement provoqué :
quelques fibres musculaires pour des mouvements précis ( muscles oculomoteurs Þ 5 à 10 fibres par unité motrice)
plusieurs centaines de fibres pour des mouvements peu précis mais puissants (quadriceps Þ 1600 à 2000 fibres par unité motrice…).
L’unité motrice
Représentation schématique.
Photomicrographie d'une partie d'une unité motrice (X 115).
3. Contraction musculaire : description macroscopique du phénomène
Les différents éléments constituant le muscle sont à présent définis. Il nous reste à comprendre, comment bien que les cellules musculaires répondent toutes selon la loi du tout ou rien, un muscle peut se contracter avec une force variable selon l'intensité et la fréquence des stimuli.
3.1. Secousse musculaire
La réponse mécanique du muscle s'observe in vitro grâce à un myographe. La secousse musculaire est une secousse unique en réponse à un stimulus liminaire unique.
Le muscle se contracte rapidement puis se relâche. On peut décomposer ce phénomène en trois périodes.
Période de latence :
Période au cours de laquelle aucune réponse n'est enregistrée. Les processus de couplage/excitation ont lieu. La fibre musculaire est alors inexcitable.
Période de contraction :
La fibre musculaire commence à se raccourcir pour arriver au maximum de sa force de tension. Cette période dure de 10 à 100 ms.
Période de relâchement :
La tension diminue jusqu'à disparaître, et le muscle retrouve sa longueur initiale.
3.2. Sommation temporelle et tétanos
Si l'on applique deux influx électriques à un muscle dans un court intervalle, la seconde contraction sera plus forte que la première. Car le second stimulus survient avant que le muscle ne soit totalement détendu. Il y a donc addition des contractions et raccourcissement plus important du muscle.
Ainsi des stimuli rapprochés dans le temps vont conduire à une contraction soutenue que l'on nomme tétanos.
En fait le tétanos est le mode habituel de contraction musculaire dans notre organisme.
3.3. Sommation spatiale
En générale les unités motrices les plus petites commandées par les neurones moteurs les plus sensibles sont activées les premières. Les unités motrices plus grosses qui dépendent des motoneurones moins sensibles, sont elles activées uniquement si une contraction plus forte est nécessaire.
3.4. Relation tension- longueur
Pour une fibre musculaire isolée :
La tension développée en réponse à une stimulation est fonction de la longueur initiale des sarcomères. La force développée est maximale lorsque leur longueur se situe à proximité de leur longueur d'équilibre (2,4 µm).
La force diminue lorsque le muscle est étiré, ainsi que lorsqu'il se raccourcit.
Au niveau du muscle entier :
Le phénomène est modifié par les éléments élastiques des enveloppes aponévrotiques et les tendons. Moins de 10% d'étirement par rapport à la longueur d'équilibre des sarcomères suffisent à faire apparaître une tension qui augmente rapidement (tension passive).
En réponse à un stimulus le muscle développe donc une tension totale qui est la somme de cette tension passive est de celle activement développée par les sarcomères.
3.5. Force et vitesse maximales
La force maximale isométrique que peut développer un muscle est fonction de sa surface de section , c'est à dire du nombre de sarcomères disposés en parallèle. En moyenne la force maximale d'un muscle est de l'ordre de 22N/cm2.
La vitesse maximale de raccourcissement est fonction de la longueur du muscle c'est à dire du nombre de sarcomères en série.
3.6. Graduation de la force
Deux mécanismes interviennent pour assurer la graduation de la force développée par un groupe musculaire.
Le recrutement progressif des fibres en fonction des motoneurones qui les innervent.
La fréquence des influx que reçoit chaque fibre musculaire.
Le nombre d'unités motrices recrutées étant le mécanisme le plus important. Back to Top
CHAPITRE II : La sclérose latérale amyotrophique
Généralités
1.1. Données anatomopathologiques
La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une affection neurodégénérative.
Une maladie neurodégénérative se caractérise par l'affection systématisée d'un type de cellules, ayant une même fonction.
Dans le cas de la SLA les cellules touchées sont les motoneurones, les cellules nerveuses commandant la motricité. La maladie peut toucher les motoneurones centraux situés dans le tronc cérébral, ainsi que les motoneurones périphériques ou spinaux situés dans la corne antérieure de la moelle épinière.
La mort des motoneurones entraîne une dénervation dont la conséquence est l'atrophie des fibres musculaires correspondantes. On parle alors d'amyotrophie, d'où le terme de sclérose latérale amyotrophique. L'adjectif « latérale » se rapportant à l'atteinte de la partie latérale de la moelle.
En plus de l'amyotrophie, la mort des motoneurones entraîne une paralysie des motricités volontaires, automatique et réflexe.
1.2. Données épidémiologiques, cliniques et diagnostiques
La maladie fut décrite pour la première fois en 1865 par Charcot (2). Actuellement son incidence en France se situe aux environ d'1 à 2 cas pour 100.000 habitants, préférentiellement chez des personnes âgées de 50 à 70 ans.
De façon générale la SLA est classée parmi les affections sporadiques c'est à dire sans notion de transmission familiale. Il y a néanmoins 8 à 10% des cas où l'on reconnaît un trait familial plus ou moins net.
La maladie entraîne une atteinte des voies motrices centrales et périphériques. Cliniquement, elle peut débuter par une paralysie d'un segment de membre (paralysie de la main, du pied, de l'épaule ), on parle alors de forme spinale ou par des difficultés à la phonation et à la déglutition, auquel cas on parlera de forme bulbaire.
La forme spinale touche majoritairement les hommes (2 :1), âgés en moyenne de 55 ans. Elle se caractérise par une perte progressive de l'usage des membres supérieurs et inférieurs.
La forme bulbaire touche plus volontiers les femmes (2 :1), âgées en moyenne de 63 ans. La maladie se caractérise alors par une atteinte de la parole et de la déglutition toujours associée à une atteinte des membres.
Au début de la maladie les patients ressentent fréquemment des crampes ou des fasciculations.
L'atrophie musculaire (amyotrophie) liée à l'atteinte des motoneurones périphériques conduit peu à peu à la paralysie. Mais l'évolution de ce phénomène est difficile à prédire tant pour son intensité que pour sa répartition. D'où l'intérêt de méthodes de mesures de force musculaires fiables.
A coté de ces atteintes motrices périphériques, on retrouve des signes de souffrance de la voie motrice centrale, réalisant un syndrome pyramidal. Celui-ci se caractérise par une paralysie et une spasticité qui rendent compte de la sensation de raideur articulaire lorsque l'on mobilise passivement un membre ou une partie de membre.
D'autres signes sont communément observés au décours de la maladie :
la constipation, les troubles du sommeil, une hypersialorhée fréquente dans les formes bulbaires, des douleurs articulaires, une grande fragilité émotionnelle qui peut se traduire par des pleurs ou des rires inappropriés à la situation.
Mais la SLA n'est associée à aucun autre signe neurologique pouvant évoquer une affection du système visuel ou auditif par exemple. De plus, il n'y a pas d'affection d'autres systèmes moteurs comme le cervelet ou les noyaux gris centraux, et surtout il n'y a aucune atteinte intellectuelle.
Le diagnostic de la maladie est avant tout clinique. Il doit être étayé par un électromyogramme (EMG) qui peut confirmer l'atteinte des motoneurones de la corne antérieure de la moelle épinière. Cet examen est indispensable car aucun examen biologique ne permet d'objectiver la maladie. Cependant des méthodes biologiques sont en cours d'évaluation portant notamment sur le dosage des ARNmessagers des protéines des transporteurs du glutamate dans le liquide céphalo-rachidien (3).
Une fois le diagnostic établi il faut suivre régulièrement le patient par des examens cliniques (les tests de force musculaire ont alors toute leur place). Pourtant le processus de dégradation musculaire est difficile à établir. Il est actuellement impossible d'établir l'évolution de la maladie dans le temps et dans l'espace.
Néanmoins la fonction respiratoire doit faire l'objet d'une surveillance particulière car l'évolution de la maladie entraîne peu à peu une atrophie des muscles respiratoires qui mène à des syndromes restrictifs. Il s'en suit une surinfection bronchique chez 40% des patients environ.
2. Etiologies de la sclérose latérale amyotrophique (4)
Actuellement les causes de la maladie restent encore assez floues. De nombreuses hypothèses sont à l'étude (5).
L'atteinte virale était évoquée il y a quelques années, elle semble aujourd'hui abandonnée tout comme les causes auto-immunes (6).
Deux axes de recherches font l'objet de nombreux travaux visant à expliquer l'origine de la dégénérescence des motoneurones :
d'une part le rôle de la superoxyde dismutase et du stress oxydatif
d'autre part l'importance de l'excitotoxicité liée au glutamate
Les deux approches étant en fait très fortement liées.
2.1. La superoxyde dismutase (SOD) (Fig.2.1)
Les SOD que l'on devrait nommer plus justement dismutase de superoxyde, sont des métallo-enzymes. La SOD1 contenant du cuivre et du zinc est présente dans toutes les cellules de l'organisme. Elle est essentielle au métabolisme de l'oxygène en constituant la première ligne de défense contre les radicaux libres oxygénés de type O2°- dont elles catalysent la dismutation en O2 et H2O2 ,réduisant ainsi les espèces radicalaires s'attaquent au DNA, aux lipides ainsi qu'aux protéines structurales et enzymatiques de la cellule.
Néanmoins elle n'est pas essentielle au développement motoneuronal comme le prouve le développement motoneuronal normal des animaux transgéniques SOD1 négatifs (7).
Dans le cadre des scléroses latérales amyotrophiques familiales (FALS), de nombreuses mutations du gène codant pour la SOD1 ont été décelées (8). Les expériences les plus récentes semblent démontrer que les mutations du gène de la SOD ont pour conséquence l'acquisition par la protéine d'une nouvelle fonction, on parle de l'hypothèse du gain de fonction, et non de perte de fonction comme le démontre la transmission autosomique dominante de la maladie (9,10).
Reste qu'il est encore difficile de comprendre comment la mutation du gène d'une enzyme ubiquiste peut entraîner une atteinte sélective des neurones moteurs.
Mais les hypothèses permettant d'expliquer la dégénérescence des neurones moteurs suite à la mutation de la SOD 1 sont nombreuses (11).
la nitration de diverses protéines dont celles entrant dans la composition des neurofilaments (12)
l'agrégation de la protéine sous forme d'agrégats toxiques, entraînant un dérèglement du fonctionnement cellulaire (13,14)
une activité toxique des ions Cu et Zn qui n'étant plus protégés au sein de la SOD mutée deviendraient pathogènes (15,16,17)
l'induction d'apoptose par la protéine mutée….
2.2. Le glutamate et l'excitotoxicité (Fig. 2.1)
Le glutamate est un acide aminé, neurotransmetteur du système nerveux central.
La neurotransmission s'effectue dans un premier temps par libération du glutamate contenu dans les vésicules présynaptiques dans la fente synaptique. Puis le glutamate se fixe à divers types de récepteurs postsynaptiques :
récepteurs NMDA, qui contiennent un canal ionique perméable aux ions Na+,K+ et Ca2+ et dont l'agoniste le plus efficace est le NMDA (N méthyl D aspartate).
récepteurs AMPA, qui contiennent des canaux ioniques perméables au Na+et au K+ qui peuvent être activés par l'AMPA (alpha amino-3-hydroxy-4-isoxalone propionate) ou le quisqualate.
Il assure ainsi la transmission de l'influx nerveux.
Au niveau synaptique, on observe un système de transport spécifique du glutamate. Ce système met en jeu des protéines transportrices dont 5 sous-types ont été clonés chez l'homme : EAAT1, EAAT2, EAAT3, EAAT4 et EAAT5 (18,19,20).
Les études d'expression tissulaire font apparaître une large distribution de ces transporteurs. Plus particulièrement, il ressort une présence marquée d'EAAT2 dans le cerveau antérieure avec une localisation essentiellement astocytaire (21).
Ce système de transport EAAT2 représente le principal mécanisme d'inactivation synaptique du glutamate. Son dysfonctionnement serait à l'origine de la toxicité engendrée par le glutamate dans la cadre de la SLA.
En effet dans le cadre de la SLA, il semble que le glutamate ait une action prolongée au niveau des synapses, ce qui entraîne un effet délétère pour le motoneurone. On parle de phénomène d'excitotoxicité, qui se défini comme le maintien d'une stimulation des récepteurs glutamatergiques (22,25).
Le glutamate agit en permettant la libération d'ions calcium (Ca2+) dans la cellule et donc l'élévation de son seuil d'excitation. Dans la SLA, il semble que les ions calcium entrent en trop forte quantité ce qui les rendent toxiques pour les motoneurones (23,24).
Cette toxicité peut être liée à une activation de gènes, une action destructrice des radicaux libres sur les protéines, mitochondries ou encore lipides des neurones moteurs.
En effet ce Ca2+ entraîne par la suite l'activation de la NO synthase, ainsi que celle de la xanthine oxydase (XO) qui produit l'anion superoxyde (O2°-). Le Ca 2+ peut également activer la phospholipase A2 (PLA2) qui engendre elle aussi l'ion O2°-.
Dans le même temps, le Ca 2+ joue un rôle toxique sur la mitochondrie qui libère à son tour l'anion superoxyde et le radicale hydroxyl (OH°). NO, O2°- provoquent des lésions mitochondriales et leur interaction entraîne la formation de l'anion peroxynitrite ONOO- qui pourrait intervenir dans l'acquisition de nouvelles fonctions par la SOD1 mutée .
La formation de ces radicaux libres va altérer les réactions d'oxydoréduction ce qui débouche sur la mort neuronale.
XDH : xanthine déshydrogénase ; XO : xanthine oxydase ; NOS : NOsynthase
Lors de la lyse du motoneurone dégénérescent le glutamate est déversé dans l'espace extracellulaire entraînant la dépolarisation des neurones voisins. Il se crée ainsi une boucle glutamatergique qui entraîne la propagation de la mort des motoneurones (22,24).
Dépolarisation
Exocytose Lyse cellulaire Mort neuronale
Glutamate extra-cellulaire
Figure2.2. La boucle glutamatergique.
3. Approches thérapeutiques
C'est la découverte, dans les années 90, de quelques pistes concernant les mécanismes impliqués dans la physiopathologie de la maladie qui a permis la mise au point des premiers traitements.
3.1. Les antiglutamates : exemple du riluzole. (Figure 2.3.)
Les antiglutamates diminuent l'excitotoxicité, en agissant soit sur l'ensemble des mécanismes de libération et de recapture du glutamate, soit sur les récepteurs du glutamate, soit sur son transporteur.
Actuellement seul le riluzole est commercialisé en France sous le nom de Rilutek
Le riluzole inhibe la transmission glutamatergique. Pour expliquer ce phénomène trois hypothèses sont proposées (29).
l'inhibition de la libération de l'acide glutamique ;
le blocage non compétitif de récepteurs du NMDA ;
le maintien de l'état d'inactivation des canaux sodiques dépendants du voltage.
3.2. Les facteurs trophiques
Ils sont difficiles à utiliser car le rôle précis des différents facteurs de croissance n'est pas encore connu et l'on découvre encore de nouveaux facteurs chaque mois.
Cependant le GNDF ( Glial cell line-derived neurotrophic factor ) semble favoriser la survie des motoneurones chez le rat (30). Cela ouvre des perspectives intéressantes pour le traitement de la SLA.
D'autre part Sanofi-Synthelabo a actuellement une molécule en essais cliniques. Il s'agit du Xaliprodène, agent neurotrophic-like, dont l'action serrait liée à la stimulation de la biosynthèse de facteurs de croissance neurotrophiques comme le NGF(Nerve Growth Factor) ou le BNDF (Brain-Derived Neurotrophic Factor). La molécule est actuellement en essais de phase 3 et les résultats semblent encourageants d'un point de vue clinique, particulièrement par un ralentissement la dégradation de la capacité vitale des malades.
3.3. La thérapie génique
Une altération de l'épissage des ARN messagers (ARNm) codant pour EAAT2, impliquant le processus d'épissage lui-même sans mutation du gène est évoqué dans certaines formes de SLA sporadiques. D'où des perspectives possibles de transfection (introduction d'une molécule d'ADN étranger dans une cellule) de ces transporteurs pour renforcer l'élimination synaptique du glutamate (31,32,33).
Les recherches menées en France sur la SLA
CLERMONT-FERRAND : CHU Hôpital Gabriel Montpied, service de neurologie.
Etude de la dénutrition de patients atteints de la sclérose latérale amyotrophique.
LIMOGES : CHU Hôpital Dupuytren, service de neurologie
Etude des mécanismes de la mort cellulaire induite par le LCR de patients atteints de la SLA .
Sclérose latérale amyotrophique : étude épidémiologique ; facteurs pronostiques.
LYON : Faculté de Médecine Pharmacie Domaine Rockefeller, laboratoire de virologie.
Rôle des entérovirus dans la sclérose latérale amyotrophique.
MARSEILLE : Cnrs, laboratoire de neurobiologie cellulaire et fonctionnelle.
Evaluation d'une nouvelle approche génétique des maladies dégénératives des motoneurones et de l'excitotoxicité : le knockout des transporteurs d'acides aminés excitateurs de Drosophila melanogaster.
MONTPELLIER : Institut de biologie, équipe moléculaire de l'UNCD
Etude générique des scléroses latérales amyotrophiques sporadiques et familiales.
NICE : CHU, Hôpital de l'Archet 1,service de médecine physique, réadaptation, maladies neuromusculaires.
Recherche clinique chez des patients atteints de sclérose latérale amyotrophique ; essais thérapeutiques.
PARIS : Groupe hospitalier Cochin, INSERM U 129
